La ciencia del VEGF

La angiogénesis, el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, se ha destacado como un objetivo importante para el tratamiento anticancerígeno durante más de 30 años. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es el mediador clave de la angiogénesis. Para averiguar más sobre VEGF y su papel en el desarrollo y progresión del cáncer, visite

La inhibición del mediador clave en la Angiogénesis, el VEGF, como objetivo terapéutico en  el crecimiento tumoral

Inhibir la angiogénesis tumoral inhibiendo las acciones de VEGF, es una estrategia terapéutica razonable debido a que VEGF está involucrado de manera central en el crecimiento, la proliferación y la resistencia al tratamiento de los tumores. El ARNm del VEGF está incrementado en la mayoría de los tumores humanos, incluyendo tumores colorrectales, de mama, del tracto gastrointestinal y varios tumores intracraneales [Ferrara y Davis-Smyth 1997]. La hipoxia induce la expresión de ARNm del VEGF, siendo la tensión de oxígeno el principal regulador de la expresión de VEGF. Otros factores que son importantes para la regulación de VEGF incluyen el incremento de oncogenes, la producción de factores de crecimiento y mutaciones en el supresor tumoral. Todos ellos son característicos de los tumores, lo que significa que se promueve la expresión de VEGF en el tejido tumoral.

La desregulación del VEGF es fundamental para la angiogénesis tumoral. Los tumores liberan VEGF a la circulación, lo que conduce a un aumento significativo de sus niveles en modelos  animales y en pacientes [Kondo et al., 1994]. Esto se refleja en el hecho de que VEGF es altamente activo en la estimulación de células endoteliales en los vasos sanguíneos del huésped. Mediante la activación de las células vasculares endoteliales del huésped, el VEGF estimula la angiogénesis, que es una etapa limitante en el crecimiento tumoral y la metastización del tumor. La angiogénesis permite el acceso del tumor al oxígeno y los nutrientes esenciales para el crecimiento tumoral y la metástasis. Sin vasculatura, un tumor no puede crecer más allá de 1 – 2 mm, porque la única manera mediante la que puede acceder al oxígeno y los nutrientes es por difusión. Una vez que el tumor se conecta a la circulación a través de nuevos vasos sanguíneos tumorales, los tumores pueden crecer y las células tumorales pueden diseminarse por el organismo, produciéndose las metástasis. Por tanto, se espera que la inhibición del VEGF evite la formación de nuevos vasos sanguíneos, que a su vez inhiba el crecimiento tumoral y las metástasis. Además, la selección como objetivo de las células endoteliales, que son unas de las más estables y longevas del cuerpo humano [Bergers y Benjamin 2003], puede implicar una hay una menor probabilidad de mutación a un fenotipo resistente al tratamiento anti-VEGF que una mutación tumoral a un fenotipo resistente a la quimioterapia [Kerbel 1991].

La inhibición de VEGF induce la apoptosis de la vasculatura tumoral

Las células endoteliales de los vasos sanguíneos inmaduros necesitan señales de crecimiento para la supervivencia continuada. Sin estas señales, experimentan muerte celular programada o apoptosis. El VEGF evita la apoptosis de las células vasculares endoteliales en los vasos sanguíneos inmaduros que son característicos de los tumores, induciendo la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl-2, A1, XIAP y survivina en células endoteliales humanas [Ferrara 2000]. Por tanto, el VEGF secretado por los tumores permite que sobrevivan las células endoteliales de los vasos sanguíneos tumorales inmaduros y, de esta manera, mantiene el aporte sanguíneo tumoral. La inhibición del VEGF puede eliminar la protección frente a la apoptosis que confiere VEGF a las células endoteliales asociadas con los vasos sanguíneos tumorales, lo que conduce a la regresión del aporte sanguíneo tumoral.

La inhibición del VEGF refuerza la terapia antitumoral convencional

En los tumores, los niveles elevados de VEGF dan como resultado una vasculatura que es excesivamente permeable y con fugas, lo que implica una elevada presión intersticial dentro del tumor. La morfología anómala de los vasos tumorales, caracterizada por sinuosidad y aumento de la permeabilidad, promueve un flujo sanguíneo no uniforme y el suministro de oxígeno y nutrientes. Esto tiene implicaciones en la terapia antitumoral convencional:

• el suministro de agentes quimiotérapicos y otros agentes al tumor puede ser no uniforme, siendo algunas zonas inaccesibles para estos agentes y, por tanto, no susceptibles a la destrucción de las células tumorales
• los niveles de oxigenación varían por todo el tumor, no respondiendo las zonas de hipoxia relativa a la radioterapia

Disminuir la presión intratumoral y producir la regresión de la vasculatura tumoral utilizando fármacos antiangiogénicos puede facilitar la penetración más eficaz de los agentes citotóxicos [Griffioen y Molema 2000; Jain 2001]. El papel central del VEGF en el aumento de la permeabilidad vascular y en promover la formación de una vasculatura anómala sugiere que la inhibición del VEGF será particularmente eficaz en la reducción de la permeabilidad vascular, la disminución de la presión intersticial del tumor y en la inducción de regresión de la vasculatura tumoral. Estas características indican que la terapia anti-VEGF sería un compañero ideal para la quimioterapia.

Un estudio preclínico realizado por Wildiers et al. [2003] demostró que la función vascular tumoral y la captación tumoral de los fármacos anticancerígenos mejoraron cuando se administró una terapia para bloquear el VEGF en ratones NRMI desnudos que tenían adenocarcinoma de colon. Los ratones recibieron anticuerpo monoclonal anti-VEGF A4.6.1 o un placebo en el día 1, seguido por irinotecán en el día 7. Los ratones se sacrificaron 1 hora después de recibir el irinotecán. Se observó una tendencia hacia el aumento de las concentraciones intratumorales de irinotecán y un aumento de la perfusión tumoral en todos los ratones que recibieron la terapia con A4.6.1.

En otro estudio reciente, Tong et al. [2004] demostraron que el bloqueo del VEGF disminuye la presión intersticial produciendo una red vascular normalizada. Además de la disminución de la presión intersticial, la terapia anti-VEGF indujo un aumento de la presión hidrostática a través de la pared vascular, que mejoró posteriormente la penetración de moléculas en los tumores.

Cuando se irradian xenoinjertos VEGF–/– y VEGF+/+ en ratones desnudos, los injertos VEGF+/+ son más resistentes a los efectos citotóxicos de la radiación ionizante que los xenoinjertos VEGF–/–  [Gupta et al., 2002]. Se ha sugerido que esto se debe a los efectos del VEGF sobre la presión intersticial del tumor y la morfología de los vasos sanguíneos tumorales que hacen que el suministro de oxígeno al tejido tumoral sea irregular y que producen zonas de hipoxia que son resistentes a la radiación [Lee et al., 2000]. Utilizando modelos de xenoinjerto en ratones atímicos, Lee et al. [2000] demostraron que un anticuerpo monoclonal anti-VEGF produjo la reducción de la densidad vascular tumoral, la disminución de la permeabilidad vascular, una menor presión intersticial, un aumento del número de células apoptóticas y un aumento de la tensión de oxígeno. Cuando la radiación y el anticuerpo monoclonal anti-VEGF se administran juntos, se potenció el efecto antitumoral de la radiación, medido como un retraso del crecimiento tumoral. Estos datos indican que la terapia anti-VEGF puede invertir los efectos del VEGF sobre la vasculatura tumoral y los niveles de oxigenación que permiten que los tumores superen el tratamiento con radiación.

La inhibición del VEGF puede evitar las metástasis

A menudo, las metástasis tumorales tienen más impacto sobre la salud y el pronóstico del paciente que el tumor primario [Ruoslahti 1996], siendo la supervivencia libre de recidivas y la supervivencia libre de recidivas distantes, importantes medidas del pronóstico global en muchos tipos de tumores. La expresión del VEGF se ha relacionado con la probabilidad de metástasis o con una supervivencia libre de recidivas reducida en muchos tipos de tumores, incluyendo el cáncer colorrectal, cáncer de mama y melanoma. La metástasis puede producirse mediante diversos mecanismos, incluyendo células tumorales individuales que entran en el aporte sanguíneo tumoral y la invasión tumoral de vasos sanguíneos o linfáticos. Las pruebas indican que la angiogénesis y probablemente la linfangiogénesis desempeñan un papel en la diseminación tumoral [Greenlee et al., 2001; Weidner et al., 1991]. Estas observaciones indican que es probable que el VEGF, con el papel que desempeña en activar tanto la angiogénesis como la linfangiogénesis, sea importante para la metástasis tumoral. Para apoyar esto, estudios en animales con xenoinjertos tumorales tratados con anticuerpos monoclonales anti-VEGF, han demostrado que la terapia anti-VEGF puede evitar la metástasis tumoral [Warren et al., 1995; Kanai et al., 1998; Melnyk et al., 1999; Okamoto et al., 1999; Soffer et al., 2001]. Por ejemplo, Warren et al. [1999] demostraron que A4.6.1 disminuía tanto el número como el tamaño de metástasis hepáticas procedentes de tumores colorrectales en un modelo con ratón.

La inhibición de VEGF puede producir respuestas inmunitarias antitumorales

Los tumores han desarrollado una variedad de mecanismos para evitar las respuestas inmunitarias [Ferrara 1999]. Se necesitan células dendríticas maduras para las respuestas inmunitarias celulares porque estimulan células B y células T. Sin embargo, VEGF inhibe la maduración funcional de las células dendríticas y disminuye los porcentajes de células T con respecto a células B [Carbone y Ohm 2002]. Estos efectos pueden fomentar el crecimiento tumoral permitiendo que el tumor eluda las respuestas inmunitarias del huésped [Gabrilovich et al., 1996]. Por tanto, la inhibición del VEGF puede permitir al paciente preparar una mejor respuesta inmunitaria frente a un tumor.

Conclusiones
La angiogénesis mediada por el VEGF es clave en el suministro de oxígeno y nutrientes a los tumores, requeridos para el crecimiento y las metástasis. Por tanto, el VEGF representa una diana atractiva para terapias anticancerígenas novedosas. Estudios preclínicos han mostrado que las terapias anti-VEGF:

• producen regresión de los vasos sanguíneos inmaduros característicos de los tumores
• reducen la permeabilidad vascular y, por tanto, disminuyen la presión intratumoral
• disminuyen la probabilidad de metástasis tumorales.

Estas características, confirman que existe un sólido fundamento para seleccionar VEGF como objetivo en la terapia anticancerígena.

Bibliografía

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